肿瘤药物(6篇)
肿瘤药物篇1
核转录因子κB(nuclearfactorkappaB，NFκB)通过调控多种基因的表达，参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生与转移等多种生物进程[1，2]。在静息状态下，NFκB在胞浆内与其抑制因子IκBs结合形成复合物，处于非活化状态；当细胞受到各种细胞内外刺激因素的作用时，IκBs被IκB磷酸化激酶复合物（IKK）磷酸化后，与泛素蛋白结合，后经蛋白酶体降解，使得NFκB释放出来，并进一步转位到细胞核内，处于活化状态[3]。近年来，随着分子生物学技术的发展，在研究NFκB通路如何影响肿瘤细胞凋亡及如何决定其凋亡相关元件的表达增强或抑制方面已取得一定进展，而针对这些机制研究出新型的分子靶点药物也为肿瘤防治开辟了一条新的途径[4]。本文对NFκB相关的药物研究及其作为分子靶点在药物筛选中的应用等方面作一简要的综述。
1NFκB活性激活剂与抑制剂
近年来，国内外药物研发机构、制药公司已经针对NFκB展开了广泛的药物研究，发现了一系列作用于NFκB通路的化合物，主要可以分为两大类，一类为NFκB活性的激活剂；另一类为NFκB活性的抑制剂。
NFκB活性激活剂可以增强机体的免疫能力，维持机体内环境的稳定。并且，研究发现NFκB的活化也可能有助于促进某些肿瘤细胞的凋亡[5]。具有激活NFκB活性的因素有肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素1（IL1）、蓖麻毒素、扶正抑瘤颗粒（FYK）、血管紧张素II（AII）、细菌脂多糖（LPS)、神经生长因子、病毒、氧自由基、物理化学因子等。另外，柔红霉素（Daunorubicin）、长春新碱(Vincristine)、阿霉素（Doxorubicin）、表阿霉素等多种应用于临床的化疗药物均可以激活NFκB。TNFα、IFNα、IFNβ、IL2、粒细胞集落刺激因子(GCSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)和促红细胞生长素(EPO)是已被批准用于临床肿瘤治疗的7种细胞因子，而它们当中的前6种也被证明与NFκB的信号传导通路有关[6]。
1.1NFκB活性抑制剂
机体的诸多病理性改变都是由于NFκB的非正常活化所导致的。同时，肿瘤多药耐药性组织中NFκB的表达和活性异常增高，而NFκB的抑制因子IκBα的表达水平明显下降。因此，针对NFκB活性抑制剂的研究具有重要意义[7]。NFκB活性抑制剂可在不同环节阻断NFκB激活，诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。例如，通过诱导IκBαmRNA合成，IκBα表达增多，可抑制NFκB的核转位。抑制26S等蛋白酶体的功能可以减少IκB的降解，从而阻止NFκB通路的激活。此外，抑制IκB磷酸化激酶（IKK）的形成及活性可以阻止下一步的IκB磷酸化，进而抑制NFκB的转位活化。针对IKKγ亚基(又被称为NEMO)的合成多肽可进入细胞阻止NEMO与IKK的结合，从而抑制NFκB的活化和靶基因的表达[8]。反义脱氧寡核苷酸（Antisenseoligodeoxyribonucleotide，ASODN）或反义寡核苷酸通过碱基配对，选择性与构成NFκB成员的基因或mRNA结合，最终抑制NFκB成员的转录或翻译过程。
目前一些NFκB活性抑制剂已经被应用于临床肿瘤的化学治疗中。例如，三氧化二砷用于治疗慢性髓细胞性淋巴瘤，实验证实其具有抑制NFκB活性的功能。研究人员还在继续进行三氧化二砷临床实验，评价其治疗其他血液病和实体瘤的效果。沙利度胺（Thalidomide）是目前应用于临床的另一种NFκB抑制剂，它可能是通过抑制IκB激酶的活性来发挥抑制NFκB活性的作用。
蛋白酶体抑制剂Bortezomib(PS341)已经完成临床试验并被美国食品药品管理局（FDA）批准作为治疗骨髓瘤的药物[9，10]。该药物不仅可单独用于治疗肿瘤；还能增强其他化疗药物的抗肿瘤活性，并且不增加化疗药物毒副作用。随着研究的不断深入，有望在不久的将来研究开发出更多、更有效、更特异的NFκB活性抑制剂，并应用于临床。
2NFκB抑制剂与抗肿瘤药物之间的相互作用
实验发现NFκB高表达的肿瘤细胞对抗肿瘤药物及电离射线有较高耐受性，而抑制NFκB活性可明显增加其治疗敏感性并诱导细胞凋亡[11]。目前应用于临床的预防肿瘤的化合物大多数可以抑制NFκB活化，从而抑制NFκB介导的诸多与肿瘤发生相关基因的转录，这也可能是其产生预防肿瘤疾病效应的机制之一。这些预防性化合物包括：绿茶多酚类、辣椒素（Capsaicin）、槲黄素(Quercetin)、羟基维生素D3（DihydroxyvitaminD3）、白藜芦醇（Resveratrol）、拓朴异构酶Ⅰ抑制剂β拉帕醌（βlapachone）、舒林酸（Sulindac）、沙利度胺加（Celecoxib）等。上述肿瘤预防性化合物在肿瘤治疗过程中也能发挥重要的辅助疗效[12，13]。
除了前面所提到的大多数化学治疗药物能激活NFκB，例如，柔红霉素，长春新碱等；泰素(Taxol，人工半合成紫杉醇Paclitaxel)、足叶乙甙(Etoposide)等化合物也能激活NFκB。当NFκB抑制剂与这些化疗药物或者放射治疗联合应用时，NFκB抑制剂可降低肿瘤细胞对肿瘤治疗的耐药性，增强放化疗的治疗效果，同时能减轻抗肿瘤治疗引起的毒副作用。因此，抑制NFκB的活性能起到预防和辅助治疗肿瘤的双重效果。另外，有些肿瘤预防性的化合物不仅能抑制NFκB的活性，而且自身还能诱导凋亡，有助于增强常规肿瘤放、化疗的疗效[1，1416]。吡咯烷二硫代氨基甲酸盐（PDTC）被认为是目前最有效的NFκB活性抑制剂，同时，PDTC还能有效地抑制TNFα诱导NFκB活化的作用，增强TNFα的抗肿瘤活性。
3NFκB与药物筛选
由于NFκB的广泛生理功能，尤其与免疫应答和肿瘤的发生发展关系密切，并且在肿瘤的治疗中，NFκB的抑制剂能起到很好的辅助常规放、化疗的作用，因此，NFκB成为备受人们关注的药物作用靶点。通过报告基因与转染技术，多种检测方法已经建成并用于筛选作用于NFκB通路的化合物。Moon等[17]将pNFκBSEAPNPT质粒转染入人角化细胞株HaCaT中，该转染细胞能在NFκB活化的情况下诱导分泌型胚胎碱性磷酸酶（SEAP）报告基因的表达，同时转染质粒中还包含有新霉素磷酸转移酶（NPT）基因作为选择性标记。通过检测SEAP荧光底物的变化可以确定SEAP报告基因的表达水平，进而间接反映NFκB的活性变化。该细胞检测系统可被应用于人皮肤细胞NFκB活性的量化检测，并且能应用于各种天然与合成化合物的筛选，发现治疗皮肤病的抗炎药物。同理，本文作者应用NiFtySEAP/HEK293转染细胞结合定量的TNFα，建立了可同时筛选NFκB促进剂与抑制剂的药物筛选体系，用于抗肿瘤化合物与免疫调节剂的筛选[18]。最近，Leung等[19]向肝癌细胞（HepG2）转入荧光素酶报告基因pBIIXluc（包含有两个衔接的重复NFκB结合位点）和pRLTK质粒载体。通过双荧光素酶报告基因检测系统来检测细胞培养上清中萤火虫荧光素酶和海肾荧光素酶的活性，从而反映NFκB的转录活性。利用该检测系统，研究人员从中草药冬凌草（Isodonrubescens）中发现了一些对NFκB转录活性具有抑制作用的二萜类化合物，冬凌草甲素（Oridonin），冬凌草乙素(Ponicidin)，信阳冬凌草甲素(XindongninA)，以及信阳冬凌草乙素(XindongninB)。
为了直接检测反映NFκB活性的报告分子，王付龙等[19]建立了NFκB反应性不稳定增强型绿色荧光蛋白（d2EGFP）报告系统，作为筛选NFκB拮抗药物及研究其相关信号传导途径的工具。实验表明，NFκB反应性d2EGFP报告系统可特异、灵敏、动态地反映和监测NFκB的活性变化。另有报道将构建的能表达IκBEGFP融合蛋白的基因重组体pIκBαEGFP转染人白血病细胞株HL60后，通过定性与定量的方法，观察不同刺激物作用该细胞后荧光强度的变化，直接了解IκBαEGFP蛋白的降解情况，从而间接判断经刺激剂作用后细胞内NFκB的活化状态，可用于筛选NFκB诱导剂[21]。
当然，以NFκB作为靶点进行药物筛选也存在一定局限性。实验表明，某些细胞中NFκB活性的抑制并不足以诱导肿瘤细胞的凋亡或者增强抗肿瘤药物介导的肿瘤细胞的细胞毒作用。另外，某些实验也证实，NFκB的活化是启动凋亡所必需的，例如新必斯(Sindbis)病毒感染的细胞凋亡，Fas诱导的细胞死亡，以及对于氧化应激、缺血等情况下的相应细胞反应，甚至对于某些细胞毒性药物所诱导的细胞凋亡的启动均需要有NFκB的活化。这些特性都提示以NFκB为抗肿瘤药物筛选的靶点需要充分考虑NFκB细胞特异性的抗凋亡或者是促凋亡功能才能使相关的研究工作有更好的针对性和实用价值。
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4小结与展望
在多种细胞中，由于基因突变、慢性炎症等因素所致的NFκB异常活化可抑制细胞凋亡、促进细胞增殖、加速肿瘤细胞转移、提高肿瘤细胞对放、化疗的抗性，最终促进肿瘤的发生与发展。因此，NFκB活性抑制剂将有助于肿瘤的防治。然而，NFκB活性的广泛、持续阻断在发挥抗肿瘤作用的同时，也会影响到正常的免疫功能，甚至导致免疫缺陷以及健康细胞的凋亡。因此，有必要在深入了解不同种类细胞中NFκB活化通路的差异及其在某些疾病发生中所发挥作用的基础上，合理设计具有靶细胞特异性、NFκB和IKK等蛋白亚单位特异性的NFκB抑制剂，实现抗肿瘤和调控正常细胞功能之间的精细平衡，从而达到有效治疗效果，减少药物的毒副作用。例如，IKKβ是内在免疫反应中介导NFκB活化的必要因素，而IKKα则是非必要的；因此，IKKα特异性的抑制剂则可能选择性的抑制NFκB在一些肿瘤中的活化，而并不影响机体免疫系统[22]。
总之，在以NFκB为靶的药物研究过程中，应结合NFκB信号传导通路的各个环节综合考虑，进行有针对性、特异性的药物作用靶点和相关药物研究，开发出高效低毒的抗肿瘤新药[23]。
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肿瘤药物篇2
关键词肿瘤分子靶向治疗药物
中图分类号：R979.19文献标识码：A文章编号：1006-1533(2011)12-0577-05
Progressintheapplicationofmoleculartargeteddrugsforcancertherapy
ZhanQiong
（DepartmentofOncology，HuashanHospital，FudanUniversity，Shanghai，200040）
AbstractMoleculartargetedtherapyisanewlydevelopedapproachforcancertherapy.Withtheadvantagesoflowertoxicity，tolerablesideeffectsandhigherperformance，moleculartargetedtherapeuticdrugs(MTTD)havebecomeacriticalfocusincancerresearch.Accordingtothetargetsandthenatureofthesedrugs，MTTDweredividedintoseveralclasses，includingthedrugstargetingEGFR，themonoclonalantibodiestoHER2/erbB2，thedrugstargetingVEGF/VEGFR，themonoclonalantibodiestoCDantigeninwhitecells，andmulti-targeteddrugs.Inthisreview，wesummarizethecurrentstatusofmoleculartargetedanti-tumordrugs.
Keywordscancer；moleculartargetedtherapy；drugs
恶性肿瘤的常规治疗手段包括手术、化疗和放疗。化疗也称为药物治疗，在肿瘤治疗中一直发挥着重要作用，但治疗效果受到其剂量依赖性毒性的影响，特别是传统化疗药物的治疗效果似已进入了“平台期”。近年来，肿瘤分子靶向治疗因具有疗效高、不良反应少且轻等特点而备受瞩目，各种新型分子靶向治疗药物成为近年来的研究热点，并逐步成为临床肿瘤治疗的重要组分。
1分子靶向治疗的特点
肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤细胞分子生物学的基础上利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性或相对特异性的结构分子作为靶点、使用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体或配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类治疗方法。分子靶向药物因以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点，故能更有特异性地作用于特定肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，抑制或杀死肿瘤细胞。与传统化疗药物相比，分子靶向药物可高选择性杀伤肿瘤细胞而减少对正常组织的损伤，具有低毒、高效的特点，并且可能从根本上抑制或消灭肿瘤细胞。
2主要分子靶向药物及临床应用
目前对分子靶向治疗药物尚无统一的分类，但根据分子靶向药物的性质可分为单克隆抗体如曲妥珠单抗（trastuzumab）和小分子化合物如吉非替尼（gefitinib），也可根据作用靶点分为厄洛替尼（erlotinib）等单靶点药物和索拉非尼（sorafenib）等多靶点药物。
2.1作用于表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）的药物
表皮生长因子受体家族包括erbB1（EGFR）、erbB2（HER2）、erbB3（HER3）和erbB4（HER4）4种，与配体结合后会激活许多下游信号传导通路，参与肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭、转移、凋亡和肿瘤血管生成等。erbB1和HER2在乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、胃癌、膀胱癌、非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）和原发性肾细胞癌等实体癌中均有过度表达。
2.1.1以EGFR为靶点的药物
西妥昔单抗（cetuximab）是针对EGFR细胞外结构域的人-鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，与细胞表面上的受体结合后能够产生抗体依赖性的细胞毒作用，抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制内皮细胞增生和新生血管形成，抑制癌细胞侵袭、转移并增强细胞毒药物和电离辐射的抗肿瘤作用。目前，西妥昔单抗已被批准用于转移性结肠直肠癌（metastasiscolorectalcancer，mCRC）、NSCLC和头颈部肿瘤的治疗。Cuningham等[1]报告的一项欧洲大型、多中心临床研究评价了西妥昔单抗单药或联合伊立替康用于对伊立替康耐药的晚期结肠直肠癌患者治疗的缓解率，结果显示联合用药组的缓解率明显高于单药组（分别为22.9%和10.8％，P=0.007），中位至疾病进展时间（timetoprogression，TTP）也明显延长（分别为126和45d，P＜0.001），但总生存期（overallsurvival，OS）没有延长（分别为8.6和6.9个月，P=0.48）。该研究证实，西妥昔单抗联合伊立替康治疗mCRC可以增强伊立替康的抗肿瘤作用、减少对伊立替康耐药性的发生。因此，西妥昔单抗于2004年在美国和欧洲被批准用于晚期结肠直肠癌的二线治疗。CRYSTAL研究[2]表明，西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗能够显著延长K-ras野生型mCRC患者的OS（中位OS分别为23.5和20个月，P=0.0093）和无进展生存（progression-freesurvival，PFS）时间（分别为9.9和8.4个月，P=0.0012），并显著提高总缓解率（分别为57.3%和39.7%，P＜0.0001）。OPUS研究[3]是在FOLFOX方案基础上加用西妥昔单抗的Ⅱ期临床研究，所得结果与CRYSTAL研究相似。西妥昔单抗联合标准一线化疗方案已成为K-ras野生型大肠癌患者的一个新的重要治疗选择。一项荟萃分析[4]入选了4543例mCRC患者，分析显示西妥昔单抗可以明显提高化疗、生物治疗或最佳支持治疗对mCRC患者的缓解率，但会增加3～4级皮疹和腹泻的发生率。作用于EGFR的单克隆抗体还有帕尼单抗和尼妥珠单抗等，分别用于治疗mCRC和EGFR阳性的晚期鼻咽癌患者。
吉非替尼和厄洛替尼均为口服、选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor，TKI），具有诱导细胞周期停滞、促进凋亡和抗血管生成作用。一项多中心Ⅲ期随机、对照研究（IPASS研究）显示，对于ERFR突变阳性患者，吉非替尼一线治疗优于化疗，1年PFS率为24.9%，缓解率也优于化疗（分别为71.25%和47.3%）；但对无EGFR突变患者，吉非替尼治疗的缓解率很低（分别为1.1%和23.5%）[5]。在2010年欧洲肿瘤内科学会大会上报告的OPTIMAL研究也显示，对具有EGFR突变的晚期肺癌患者，与标准两药化疗相比，厄洛替尼单药一线治疗可显著改善PFS时间（分别为13.1和4.6个月）和提高缓解率（分别为83%和36%）。目前，厄洛替尼和吉非替尼主要用于EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线、二线或三线治疗，临床研究显示以亚洲人、女性、不吸烟和肺腺癌（尤以肺泡细胞癌）患者受益最大。韩国学者Uhm等进行了一项单中心Ⅱ期随机、对照临床试验以比较吉非替尼与厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC患者的疗效，结果显示吉非替尼和厄洛替尼两组的缓解率和PFS时间均无显著差异。2010年台湾大学Wu等[6]进行的一项回顾性研究还显示，对具突变型或野生型EGFR的NSCLC患者，选用何种EGFR的TKI治疗不影响治疗效果，但在男性和非腺癌患者中，厄洛替尼更常用。在2011年美国临床肿瘤学年会上，张力等报告了一项使用吉非替尼进行维持治疗的大型III期、前瞻性、随机、安慰剂对照临床研究结果：与安慰剂组相比，吉非替尼治疗组的PFS时间明显延长（分别为4.8和2.6个月，P＜0.0001）、疾病进展风险下降58%，缓解率、疾病控制率和生活质量也均获显著改善（P=0.0001）[7]。
2.1.2作用于HER2的单克隆抗体
曲妥珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，可特异性地与HER2受体结合并影响其生长信号的传递，促进HER2受体蛋白的内在化降解，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用攻击和杀死肿瘤细胞。此外，曲妥珠单抗还可下调血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）和其它血管生长因子的活性。曲妥珠单抗于1998年9月被美国FDA批准上市，用于治疗HER2阳性的乳腺癌患者。5项大型临床研究（NSABPB-31试验、NCCTGN9831试验、HERA试验、BCIRG006试验和FINher试验）[8～11]共入选超过13000例患者，比较了使用与不使用曲妥珠单抗辅助治疗以及使用曲妥珠单抗辅助治疗1年与2年的差别。结果显示，使用曲妥珠单抗辅助治疗1年可使乳腺癌复发相对风险减少46%～52%、死亡相对风险减少约33%。2011年St.Gallen国际乳腺癌大会达成以下共识：在蒽环类药物化疗后联合使用紫杉烷类药物和曲妥珠单抗会增加心脏毒性的风险，但疗效较化疗后序贯使用曲妥珠单抗方案好。在新辅助治疗方面，MDAC、NOAH和GeparQuattro等研究表明，与仅用化疗的新辅助治疗相比，曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗能使HER2阳性的乳腺癌患者获得更高的病理完全缓解率。对HER2阳性转移性乳腺癌患者，在常规化疗的基础上加用曲妥珠单抗不仅可改善缓解率和中位PFS时间，而且可延长OS。曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案：对曲妥珠单抗联合长春瑞滨、紫杉醇或多西他赛、或多西他赛加卡培他滨等的研究[12～15]都证实，在目前标准化疗方案中加用曲妥珠单抗能够延长TTP、提高缓解率并改善OS。曲妥珠单抗最需临床重视的不良反应为心脏毒性，原因是心肌细胞也有HER2表达，这与蒽环类药物引起的心脏毒性机制不同。曲妥珠单抗的心脏毒性是可逆的，程度也较轻，目前尚无终生累积剂量限制的报告。
另外，胃癌患者中的HER2表达率达22.1%。一项国际多中心Ⅲ期临床试验（ToGA试验）显示，化疗加曲妥珠单抗治疗可显著改善HER2阳性的进展期胃癌患者的缓解率（分别为47.3%和34.5%，P=0.0017）和OS（分别为13.5和11.1个月，P=0.0048）[16]。该试验结果使HER2高表达胃癌患者有了更多的治疗选择，将成为胃癌个体化治疗的新标准。
2.2以白细胞分化抗原（clusterofdifferentiation，CD）为靶点的单克隆抗体
利妥昔单抗（rituximab）是第一个应用于临床的单克隆抗体，是CD20的人-鼠嵌合型单克隆抗体，通过与B细胞及B细胞性淋巴瘤细胞上表达的CD20结合、经抗体依赖的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用等发挥抗肿瘤作用，美国FDA已批准其用于一线治疗CD20阳性的弥漫大B细胞性非何杰金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）和滤泡性NHL。一项多中心、开放性、单组临床研究显示，利妥昔单抗与CHOP（长春新碱+多柔比星+环磷酰胺+泼尼松）方案联合治疗弥漫大B细胞性NHL的缓解率为76%（其中完全缓解率59%）、2年无瘤生存率和总生存率分别为65.5%和68.5%，不良反应有Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少和血小板减少等[17]。2010年美国血液学年会上发表了Mint研究的6年随访结果：中位随访70个月后，在年龄小于60岁的年轻低危患者中，加用利妥昔单抗组的6年无事件生存率较单用化疗组提高（分别为74.0%和55.7%，P＜0.0001），6年无进展生存率（分别为79.9%和63.8%，P＜0.001)和总生存率（分别为89.8%和80.0%，P=0.001)也有提高。LNH-98.5研究显示，在60～80岁的老年患者中，与单用CHOP方案相比，利妥昔单抗治疗能明显改善OS（10年总生存率分别为43.5%和27.6%）和PFS时间（10年PFS率分别为36.5%和20%）[18]。
其它以CD为靶点的药物包括以CD33为靶点的吉妥单抗（gemtuzumab）和以CD52为靶点的阿仑单抗（alemtuzumab），分别用于治疗急性髓细胞白血病和难治性慢性淋巴细胞白血病。
2.3作用于VEGF/VEGF受体（VEGFreceptor，VEGFR）的单克隆抗体
肿瘤血管生成是所有实体瘤的共同特征，是实体瘤生长和转移的病理学基础，与肿瘤的生长、侵袭转移的关系极为密切。现已证实，不同实体瘤血管内皮细胞所表达的生长因子及其受体均有共性，故抗血管生成已经成为肿瘤治疗的重要策略。贝伐珠单抗是一个重组的人源化抗VEGF单克隆抗体，可通过封闭VEGF而阻断其与VEGFR结合、使VEGFR无法活化而发挥抗血管生成作用。贝伐珠单抗目前被批准用于治疗转移性结肠直肠癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性肾细胞癌及胶质瘤。一些Ⅱ期临床试验结果表明，贝伐珠单抗对卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌、晚期胰腺癌和晚期肝癌也可能有良好疗效[19]。
2.4多靶点TKI
索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，具有双重抗肿瘤作用，既可通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，又可通过抑制VEGF和血小板源性生长因子受体（platelet-derivedgrowthfactorreceptor，PDGFR）而阻断肿瘤新生血管形成、间接抑制肿瘤细胞生长。临床研究表明，使用索拉非尼治疗能够延长肝癌和肾癌患者的生存时间，美国FDA已批准其用于治疗不能切除的肝癌和晚期肾癌。索拉非尼的最常见不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心/食欲不振。
舒尼替尼（sunitinib）是一新型多受体TKI，能在阻断VEGF和PDGFR、抑制肿瘤生长的同时阻断向肿瘤细胞供血，2006年已在欧美获准用于治疗经使用细胞因子疗法治疗无效的晚期或转移性肾细胞癌患者以及经使用伊马替尼治疗无效的晚期胃肠道间质肿瘤患者[20]。该药最常见的不良反应为腹泻、皮肤变色、口炎、虚弱、疲劳和味觉改变，亦有导致甲状腺功能减退的报告。
拉帕替尼（lapatinib）是一可同时抑制EGFR和HER2的小分子TKI，可进入细胞内直接阻断表皮生长因子受体的磷酸激酶活性，并能通过血脑屏障，可能对肿瘤脑转移治疗有效。一项国际性多中心Ⅲ期临床试验显示，拉帕替尼联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌的疗效。2008年美国国立癌症网络指南已将拉帕替尼联合卡培他滨列为用于治疗HER2阳性的复发或转移性乳腺癌的推荐方案。另一项Ⅲ期临床试验显示，对经既往标准方案治疗无效的EGFR过表达的晚期肾小细胞癌患者，拉帕替尼能阻止肿瘤生长并延长患者的OS[21]。
3分子靶向药物的不良反应
与化疗药物相比，分子靶向药物的不良反应相对较轻，常见的有恶心、腹泻、乏力、蛋白尿、高血压和痤疮样皮疹。但也有一些不良反应十分严重且难以恢复，特别是皮肤反应、间质性肺炎和心血管不良反应。
1）皮肤反应。多见于作用于EGFR的药物，包括表皮生长不良导致的痤疮样皮疹、皮肤皴裂、疼痛和色素沉着等，多发生于颜面、上胸背部和手足皮肤。
2）心血管不良反应。主要包括高血压、左心室射血分数下降、心肌缺血/梗死、QT间期延长和血管栓塞。年老及伴有心血管疾病者更易发生这些不良反应，故对这些有心血管高危因素的患者应特别慎重并进行必要的监控，同时避免与蒽环类药物等可影响心血管功能的化疗药物联用。
3）肺间质性疾病。多发生于EGFRTKI治疗患者，利妥昔单抗等也可引起。一旦发生，需及早停用并积极应用大剂量糖皮质激素治疗。
4）神经系统毒性。最近发现长期应用利妥昔单抗等靶向药物可导致神经系统毒性，虽不常见，但一旦发生通常较严重，具体包括多灶性脑白质病变以及进展性和可逆性后脑白质病变综合征等，主要发生于既往接受过化疗的患者中。
5）肾损伤。贝伐珠单抗有肾毒性，最常见表现是蛋白尿（21%～64%）。在索拉非尼的II期临床试验中，19例（41%）患者出现了蛋白尿。在舒尼替尼治疗肾癌的II/III期临床试验中，尽管蛋白尿报告例较少，但分别有9例（14%）和66例（17.6%）患者出现肌酐水平升高。蛋白尿的出现意味着肾小球滤过屏障的结构遭到破坏，其程度决定所需采取的治疗措施，其中对中度（1g/24h＜尿蛋白≤3g/24h）或严重（尿蛋白＞3g/24h）蛋白尿患者需要请相关专家会诊以决定是否应使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂等药物治疗、是否可继续使用抗血管生成药物治疗。如果出现了肾损伤或肾病综合征，必须停用抗血管生成药物，同时进行积极的对症治疗。
4分子靶向治疗的问题及展望
随着分子靶向药物的临床应用越来越广泛，逐渐出现了一些非常值得重视的问题，包括：如何更好地选择疗效预测指标，使靶向药物治疗更加个体化？靶向药物应何时开始使用，与常规化疗方案如何联合才能取得更好的疗效？肿瘤是一种多因素疾病，联合应用多个靶向药物是否更有利于控制肿瘤？这一系列问题都需进行大量的、坚实的基础和临床研究方能回答。
分子靶向治疗尽管临床应用时间较为短暂，但已成为21世纪肿瘤治疗的主要方向。如能将分子靶向治疗和其它治疗手段更好地结合起来，必可进一步提高肿瘤的治疗效果和改善患者的生存质量。
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肿瘤药物篇3
1pH敏感型给药系统
在环境响应型药物载体中，pH敏感型的载药系统研究最为广泛，这是由于体内的器官、组织、亚细胞环境有不同的pH值域[11]．人体正常组织的pH值一般为7.4，但是当机体发生异常时，例如发烧、感染或癌变，组织往往呈现出更低的pH值[12]．由于肿瘤的生长和转移十分迅速，肿瘤中的血管往往无法提供足够的养料和氧气来供应肿瘤细胞的繁殖，肿瘤内部的缺氧状态使肿瘤细胞无氧糖酵解产生乳酸，而肿瘤内部血管系统的缺乏使得产生的乳酸不能充分排出，导致肿瘤内呈酸性．需要指出的是，肿瘤部位为微酸性环境，pH值大约在6.75，肿瘤内部存在pH值更低的酸性环境．肿瘤细胞中早期内涵体的pH值在6.0左右，甚至低于5.4[13]，晚期内涵体的pH值一般在5.0左右．溶酶体的pH值更低，为4.0～5.0[14-16]．药物进入体内就会面临这种复杂的pH环境，例如口服制剂需要经历胃的强酸性到肠道的中性和弱碱性；而抗肿瘤药物需要面对的环境是肿瘤细胞内外的pH梯度差，它也是多耐药性的原因之一．绝大多数的抗肿瘤药物(如阿霉素、柔红霉素和长春新碱)为弱碱性电解质，使得它们在pH值较低的环境中较易离子化，因此不易通过细胞膜的脂质层，从而降低了其对肿瘤细胞的毒性．因此，通过肿瘤部位和正常组织pH的差异来设计的抗肿瘤药物的给药系统，可实现药物在肿瘤组织/细胞的高富集和最大限度地提高抗癌药物的利用度．pH敏感的纳米药物载体分为两类，一类是在纳米粒子中含有质子供体基团，例如L-组氨酸[17]、吡啶[18]、三级氨基[19]等．质子供体基团具有其一定的pKa值，在大于pKa的pH条件下聚合物自组装成为纳米粒子，带有质子供体基团的链段不带电．当pH低于pKa时，带有质子供体基团的链段质子化，使链段带正电，聚合物的构型发生了变化，将负载的药物释放出来．而在整个过程中，聚合物的结构是没有变化的．例如，Na和Bae[20]将磺酰胺接到普鲁蓝衍生物上制备了pH敏感聚合物，在水溶液中自组装形成pH敏感纳米粒子，将阿霉素载入，形成载药纳米粒子．当环境pH小于6.8时，载药纳米粒子将阿霉素迅速释放．ZhongweiGu课题组制备了聚乙二醇-聚组氨酸-聚丙交酯的线性聚合物[21]．如图1所示，这一经多个咪唑基团修饰该图显示了pH敏感的三嵌段共聚物纳米粒子的药物释放过程．纳米粒子可分为三层，内层是疏水的聚丙交酯，中间是pH敏感的聚组氨酸，外层是亲水的聚乙二醇．在外界环境的pH发生变化时，中间pH敏感的聚组氨酸发生溶胀或收缩，实现阿霉素在纳米粒子中的可控释放．的聚合物，在pH7.4条件下，可物理包裹抗肿瘤药物阿霉素，形成稳定的、粒径可控的纳米粒子给药系统．可喜的是，在pH7.4条件下，抗肿瘤药物可快速释放出来，并表现出高效的体外抗肿瘤效果．另一类pH敏感纳米给药系统是含有pH敏感键的系统，即含有对酸易水解的化学键，在溶液的pH发生变化时敏感化学键被打断，致使药物载体的性能发生变化[22]．在这个过程中，聚合物与药物偶联的连接体(linker)结构被破坏，从而具有对pH敏感响应的性能[23]．目前广泛应用于pH敏感型药物载体的化学键有腙键[24]、亚胺[25]、原酸酯[26]、乙烯醚[27]等，其中以腙键作为pH敏感键报道的最多．腙键是一种易在酸性条件下水解的敏感键，通过含有腙键的酸敏感药物载体，抗肿瘤药物可经细胞内吞进入细胞，克服多耐药性，能够通过内涵体/溶酶体，提高药物进入细胞的效率．Prabaharan等[28]将阿霉素(DOX)以腙键连接到两亲性超支化聚合物的疏水端，使聚合物胶束具有pH控制释放效果，此外，他们还加上了叶酸受体到胶束表面，增加系统的靶向性．抗肿瘤药物阿霉素等通过腙键偶联到聚合物上，获得pH敏感的纳米给药系统．体外释放实验表明，药物阿霉素在不同的pH条件下，体外的释放情况不同，表现出明显的pH敏感释放特性，在pH7.4的条件下很稳定，随着pH的降低从共聚物断裂下来的阿霉素分子的累积释放量依次增加，并且pH越低释放的速率越快，释放的也越完全．Zhang课题组[24]也将前药与聚合物以腙键共价连接，形成胶束．体外结果也显示，在生理中性pH值环境中相当稳定，但到达癌变细胞内部的内涵体和溶酶体时，由于pH值的降低，连接药物与聚合物的腙键迅速断裂，从而导致药物的大量释放．ZhongweiGu课题组也同时设计制备了基于肽类树状大分子的纳米粒子给药系统[29-30]，将抗癌药DOX通过pH敏感性的腙键连接到树枝状分子上，形成兼具有被动靶向和pH敏感释放的载药纳米粒子，体外释放结果发现，这类纳米给药体系，在pH5.0的条件下，药物释放速率更快，54h后累积释放量达到80%，在pH7.4的条件下释放速率明显低于pH5.0，54h后累积释放量只有20%左右．
而对于树状大分子修饰的肝素纳米给药体系，在pH5.0的条件下，药物释放速率更快，54h后累积释放量达到90%，在pH7.4的条件下释放速率明显低于pH5.0，54h后累积释放量只有20%左右．结果表明这些纳米给药系统均具有良好的pH敏感释放特性．我们同时还考察了这些纳米粒子给药系统在体外的毒性以及体内的抗肿瘤效果，对组织切片进行病理学分析．结果显示，两种载药系统均能在肿瘤部位保持一个较高的药物浓度，抗癌药物在细胞内缓慢地释放出来，延长了治疗时间，从而证实给药系统都具有良好的生物相容性，并能减小DOX的毒副作用，增加肿瘤的治疗效果．同时利用腙键实现pH敏感的还有Pu等[31]以多面体低聚倍半硅氧烷(POSS)为核，合成聚L-谷氨酸树状大分子，将阿霉素以腙键连接在树状大分子上，形成pH敏感释放的载药纳米粒子．体内效果也表明其相对于自由阿霉素，大大提高了抗肿瘤效果．类似的还有Yuan等[32]将阿霉素以腙键连接在OAS为核的聚L-谷氨酸树状大分子上，体外效果也显示了这个体系的pH敏感性和良好的细胞毒性．这类肽类树状大分子由于具有良好的生物安全性[33-34]，具有客观的研究价值和应用前景．以腙键等pH敏感键设计药物载体的报道很多，发展也非常迅速．对pH的响应更快、更主动，药物传输效率更高的肿瘤药物释放体系仍在进一步研究中．在较窄的pH范围内快速作出响应，产生化学、物理性质的变化，仍是此领域研究的难题[35-36]．因此近年来，具有pH敏感导致电荷反转的聚合物纳米粒子载药体系成为了研究热点．Kataoka课题组[37]设计了一种电荷反转胶束，来特定释放于早期的内涵体．他们利用柠酰胺在中性条件下稳定、在pH5.0左右快速降解的特点，合成了将甲基顺丁烯二酸基团连接到聚乙二醇和聚天冬氨酸上的嵌段共聚物，形成胶束．胶束在生理中性条件呈负电，但到达肿瘤细胞时，由于内涵体的pH下降，甲基顺丁烯二酸基团被剪切，从而出现自由的带正电荷的胺，释放出药物．随着对pH敏感型聚合物纳米粒子药物载体的深入研究，研究者也设计出一些pH双敏感型药物载体来提高药物传输的效率．只对细胞外pH(pHe)敏感的给药系统往往在细胞外就释放出药物，因此不足以杀死某些耐药性的细胞，而只对细胞内pH(pHi)响应的给药系统，不能够提高药物的内吞．因此，JunWang课题组[38]设计出利用酰胺基和腙键的对细胞外和细胞内pH环境双敏感的聚合物纳米载体．从体外的细胞吞噬和细胞毒性结果来看，该种聚合物载体系统对肿瘤的治疗显示出了巨大的潜力．
2温度敏感纳米给药系统
人体内错综复杂的机制时刻力争保持体内动态平衡，一旦平衡被打破，不同的机体调节也是异常组织区别于正常组织的主要标志．研究发现，在肿瘤或炎症组织区域经常伴随有高热[39]．这是由于体内正常组织在一般情况下，血流量大、流速快、在体温升高时血管扩张，散热较快，减少了对组织的损伤，促成自我修复．而肿瘤内细胞增殖迅速、密度很高、积压的新生血管形态异常，造成血液淤滞，易形成血栓或栓塞，使得散热困难．肿瘤组织在受热后失去自我调节作用，血流量明显降低，致使肿瘤细胞代谢产生的热量和其他代谢产物不能迅速排出．同样将外加温度升高至40℃，瘤体内的温度可形成与正常组织5℃～10℃的温差，造成肿瘤细胞凋亡，而正常组织却不受损害．这就催生了热疗，作为一种新的肿瘤治疗方法，正引起医学界的重视．更值得注意的是，温度敏感型药物传递系统若与热疗结合起来能起到协同作用，能增强对肿瘤的细胞毒性[40-41]．加之对肿瘤部位进行局部加热的技术已经非常成熟，如磁感应、超声波、热水浴、红外、微波等，以及在肿瘤部位加热，肿瘤血流量增大和微血管渗透性的增加能在肿瘤部位产生药物的增溶作用[42-43]，温度敏感纳米药物载体近年来得到了迅猛的发展．温度敏感型聚合物纳米给药系统在溶液中存在随温度变化的相转变点，此温度称作临界溶解温度，它一般分为低临界溶解温度(LCST)和高临界溶解温度(UCST)．温度敏感型聚合物主要是指聚合物链上或其侧链存在含有LCST或UCST的链段，并具有一定比例的亲疏水基团，温度的变化会影响这些基团的亲疏水作用以及分子间的氢键作用，通过结构的变化引发相变．最典型的温度敏感型聚合物是侧链同时含有疏水基团(异丙基)和亲水基团(酰胺键)的聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAM)[44-45]，它在水中的相转变温度大约在32℃．室温下(25℃～32℃)，由于酰胺键的氢键作用，它在水中可以溶解，当升高温度至32℃～35℃，疏水基团之间的作用得到加强，而氢键遭到破坏[46-47]，抗肿瘤药物被释放出来．
肿瘤药物篇4
静脉配置中心是医院中常见的机构之一，主要是为临床医疗工作提供药学方面的支持，该机构在职业药师的指导与监督下依据临床规定的相关标准对静脉营养药物、细胞毒性药物以及抗生素药物进行配置[1].为了进一步了解抗肿瘤药物的常见危害，我院抽取了88份来自静脉配置中心的抗肿瘤药物常见危害的资料，现报道如下。
1、资料与方法
1.1一般资料
2014年1月至年12月88份来自静脉配置中心的抗肿瘤药物常见危害的资料作为研究对象，其中药剂使用不当45份，溶剂用法不合理24份，给药速度不合理9份，药物使用方法不恰当4份，给药顺序不当2份，给药剂量不合理1份，其他原因3份(主要为医嘱记录错误所致危害)。
1.2研究方法
依据相关参考文献、专业书籍以及法定药物的说明书等资料，指导临床护理人员科学使用抗肿瘤药物。同时回顾分析本次抽取的静脉配置中心抗肿瘤药物88份的使用情况及相关资料，详细记录/，！/与分析存在不合理抗肿瘤药物使用情况，并针对具体情况采取科学的措施。
2、结果
2.1抗肿瘤药物危害原因分析
在选取的88份抗肿瘤药物危害资料中，抗肿瘤药物药剂使用不当45份(51.14%)，抗肿瘤药物溶剂用法不合理24份(27.27%)，抗肿瘤药物给药速度不合理9份(10.23%)，抗肿瘤药物药物使用方法不恰当4份(4.55%)，抗肿瘤药物给药顺序不当2份(2.27%)，抗肿瘤药物给药剂量不合理1份(1.14%)，其他原因3份(3.41%)。
2.2抗肿瘤药物溶剂错误情况及正确溶剂
在应用抗肿瘤药物治疗时，发生溶剂错误的主要药品//正确溶剂分别为：①紫杉醇：----//0.9%氯化钠5.0%葡萄糖;②依托泊苷：5.0%葡萄糖//0.9%氯化钠;③卡铂：0.9%氯化钠//5.0%葡萄糖;④奥沙利铂0.9%葡萄糖氯化钠或氯化钠//5.0%葡萄糖;⑤吡柔比星：0.9%氯化钠//5.0%葡萄糖;⑥吉西他滨：5.0%葡萄糖//0.9%氯化钠。
2.3抗肿瘤药物剂量不合理及正确剂量出现因剂量使用不合理的抗肿瘤药物//正确剂量分别为：①依托泊苷(0.1g)：250mL或100mL//500mL;②紫杉醇(3.0g)：250mL//100mL;③吉西他滨(1.6g)：500mL或250mL//100mL.
3、讨论
在应用抗肿瘤药物进行治疗时，常常会出现溶剂不当等危害现象。如果抗肿瘤药物溶剂发生错误，那么就会使得抗肿瘤药物的药理作用出现变化，从而改变了药物原本的结构，最终导致抗肿瘤药物本身的溶解度下降，最终诱发患者出现用药不适等不良反应。在临床上奥沙利铂也被叫做草酸铂，该药物能够和氯化钠溶剂中含有的氯离子发生取代反应，并且还会发生水合反应，进而使得二胺二氯铂及相关杂质被生成出来。在这种状况下，如果采用奥沙利铂药物对肿瘤患者进行治疗，选择5.0%的葡萄糖溶剂是最佳用量，而不能采用0.9%氯化钠溶剂[2].除此之外，如果选择吡柔比星对肿瘤患者进行治疗时，医疗人员应当严格执行该药的使用说明书，依据说明书的指导进行合理用药，可以使用5.0%葡萄糖来防止药物溶液中的pH性质发生变化，导致药物溶液变得浑浊。而对患者给予吉西他滨药物治疗时，医护人员需要注意说明书中有关注意事项，并且选用0.9%氯化钠溶剂将该药物溶解;而采用紫杉醇对肿瘤患者进行治疗的时候，医护人员需要遵照说明书中的规定选择5.0%葡萄糖溶剂溶剂药物[3].
由于不同抗肿瘤药物的化学性质、作用机理以及药动力学都存在差异，并且给药速度的快慢都会对最终的治疗效果产生影响，甚至会诱发患者出现一系列临床不良反应。因此，要选择合适的药物溶剂量，如采用吉西他滨药物对肿瘤患者进行治疗时，医疗人员应当选择500mL或250mL的溶剂量[4],但需要依据说明书要求在30min以内静脉滴完。大量的临床研究证明，增加药物使用频率、延长滴注时间等都会使药物的毒性得到强化。鉴于此，临床用药人员在采取该类药物治疗时，最好选择0.9%氯化钠溶液100mL充分稀释后再行滴注处理[5].不仅如此，在应用抗肿瘤药物治疗时，不同的给药顺序都会导致危害现象的发生。科学的用药时间安排以及给药方法选择对肿瘤疾病的治疗效果会产生一定的影响，并且会改变不良反应的发生情况，所以合理安排用药顺序可以有效降低不良反应的发生率，将药物治疗最好的效果发挥出来[6].
总之，针对抗肿瘤药物常见危害这一问题，临床药物需要与医院静脉配置中心的医护人员进行有效的沟通与交流，从而降低药物危害的发生率。
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肿瘤药物篇5
关键词：抗肿瘤药物；静脉药物配置中心（PIVAS）；合理用药
【中图分类号】R135【文献标识码】A【文章编号】1674-7526(2012)04-0021-01
恶性肿瘤的治疗强调综合治疗，其中抗肿瘤药物广泛应用于临床。随着恶性肿瘤的发病率增高，不断出现新的抗肿瘤药物和新的抗肿瘤药物使用方法。多种多样的抗肿瘤药物具有不同的药理作用，用药方法也多种多样，这就对抗肿瘤药物的合理用药提出了更加专业化的要求。另外，目前临床应用的抗肿瘤药物大多数是属于细胞毒性药物，具有“双刃剑”效应，不仅能够杀伤肿瘤细胞，而且对正常器官组织也有一定的损害[1]，怎样通过更加合理的用药方式使不良反应降低至最小也是抗肿瘤工作的当务之急。细胞毒性抗肿瘤药物还具有接触性或吸入性毒性，使用稍有不慎就会危害包括医务工作者在内的众多人群。本研究观察了我院自2009年开始对抗肿瘤药物在PIVAS进行集中配置以来抗肿瘤药物的用药合理性及其影响。
1对象及方法
1.1一般资料及观察指标：收集本院肿瘤科未设置PIVAS进行静脉药物集中配置前自2008年1月至2008年12月收治的各类需应用抗肿瘤药物的76例患者资料和设置PIVAS集中配置抗肿瘤药物之后自2009年3月至2010年12月的89例患者资料。比较两组患者常见的不良反应发生率（包括消化系统、呼吸系统、心血管、泌尿系统、神经系统、变态反应、局部组织刺激反应和骨髓抑制等）、排药差错率、药品破损率、不合理用药发生率（统计溶媒选择、载体用量、药物用法、用药顺序错误发生率）。
1.2PIVAS配置环境：配置间空气净化级别为万级，内配备层流工作台、生物安全柜等设备，维持5-10Pa的正压，柜内空气净化级别为百级。排风设备内活性炭吸附过滤有害气体后排至室外。垂直层流生物安全柜内负压操作环境，可有效防止有毒气体的溢出，有效的保护操作者不会吸入混入有害物质的空气，并且生物安全柜的玻璃防护屏高于台面高18cm以保护操作者。定期检测设备以确保其正常使用。
1.3人员配备：护士和药师共49人，均有较强实践操作技能和较好各方面理论基础，并且经过专业培训考核合格上岗。
1.4工作流程：病区医嘱生成，电脑发送至配置中心，配置中心药师审方合格后打印标签（药师审方不合格可以通知医师修改医嘱），双人核对后拆包装贴标签，护士核对后配置，出仓送入成品间药师核对、装箱运送至病区。
1.5药师审方：药师审方应根据化疗药物的药理、药动学调整联合化疗药物的给药顺序。依据药理学限定某些化疗药物给药时阔，按要求规范溶媒的选择，发现不合理配伍的医嘱，及时通知医生原因并提出合理性建议；另外药师需监督药品配置相关操作，如依据药物稳定性决定配制和放置条件，以及根据患者情况和药物特性提供参考的给药浓度、滴注速度等，对需避光的药品及时避光处理配置好的药品病提示护士需采取避光输注，对输液器有特殊需要的，配发专用输液器，以便降低人为因素产生的不合理用药发生率。
1.6抗肿瘤药物的储存：专柜存放抗肿瘤药物，用醒目红色标示。不同药物根据其性质要求不同，选择对应的储存温度和环境。输注前取化疗药物时应检查包装是否有破损，若发生药物渗漏，必须按照相关的化疗药物渗漏处理方法程序处理。
1.7药物配置程序：配制前准备：配制化疗药物的护理人员洗手、戴口罩、穿无纤维防渗透隔离衣、穿鞋套、再次洗手、戴聚乙烯手套，配置前检查核对药品，计算用量。提前1h打开生物安全柜风机运作或保持其连续工作状态。工作前后用75％酒精擦拭工作台面。
2结果
应用PIVAS集中配制抗肿瘤药物之前，76例患者发生各类不良反应共51例（67.1%），而集中配制抗肿瘤药物之后，89例患者发生各类不良反应共43例（48.3%）；平均排药差错率从集中配制抗肿瘤药物之前的0.031%降至之后的0.012%；平均破损率从之前的0.021%降至之后的0.003%；不合理用药总发生率从之前的0.11%降至之后的0.03%。
3讨论
本文针对抗肿瘤药物的配制，对我院设置PIVAS前后的相关变化进行了比较，针对本院开展PIVAS集中配制抗肿瘤药物以来的各方面影响，讨论如下：
众所周知，抗肿瘤药物既能治疗肿瘤，也会对患者产生毒副作用，而不合理的用药既不会治疗肿瘤，其对患者的毒副作用也不会有丝毫减轻，增毒减效后果严重[2]。我院设置PIVAS对抗肿瘤药物集中配置之前，采用的都是科室护士自主配置方法，由于护士对化疗药物的药理、药动学等药学知识的欠缺，因此只能根据医生医嘱执行而不能把关化疗药物的合理应用。而PIVAS的应用充分发挥了药师的重要作用，使其与临床工作紧密结合在一起，增加了用药合理性[3]。以往药师只在药房接受处方并按方发药，并不接触临床实际情况不能判断用药合理性，未能充分体现出药师的价值。而在PIVAS药师需对医嘱审方分析，把关化疗药物联合应用的顺序、限定给药时间、溶媒选择、配伍禁忌等不合理用药情况。药师能将不合理之处报告于医生，提出合理性建议，大大降低毒副反应发生并提高了药效，本文体现在患者不良反应发生率的降低。药师还能够为病区护士提供相关知识，根据患者情况和药物特性提供给药浓度、滴注速度等方面的个体化措施，从而减少输液产生的局部组织刺激等不良反应的发生。
PIVAS严格的工作流程做到了反复核查核对，并且严格的配置环境使得药品均在万级操作间和百级操作台进行，大大降低了排药错误和药品破损发生。另外，过去一直在开放式操作间进行抗肿瘤药物的配置操作，不仅增加输液污染发生，而且无法对医护人员实施有效的防护[4]。而PIVAS药物配置人员均经过专门培训，防护服、目镜、防护衣等的使用，以及生物安全柜的阻隔均能有效隔离操作时出现的肉眼看不见的有毒性微粒气溶胶或气雾，防止通过接触、呼吸而进入人体造成医护人员职业危害。
综上所述，利用PIVAS对抗肿瘤药物集中配置能够减少应用抗肿瘤药物患者的不良反应，并且不仅降低排药差错率和药品破损率，减少不合理用药现象，而且对医护工作人员具有有效的保护作用。
参考文献
[1]安永恒，丁爱萍，梁军.肿瘤合理用药［M］.第1版.北京：人民卫生出版社，2005，64-114。
肿瘤药物篇6
静脉化疗是一种治疗恶性肿瘤的重要手段，但若发生药物渗漏或处理不当，轻者引起局部肿胀、疼痛；重者可引起周围组织坏死，甚至造成功能障碍。近年来，随着联合化疗方案和抗肿瘤新药在临床上的广泛应用，国内护理同行对静脉化疗渗漏的预防和处理各抒己见，百家争鸣。临床上也取得了良好的效果。现从护理角度，对有关静脉化疗渗漏的预防和处理进行详述。
1化疗药物渗漏的预防
1.1注射部位选择目前，临床上对恶性肿瘤患者多采用两种以上药物联合化疗，且病程较长。因此，应根据药物性质选择适当的注射部位，建立系统的静脉使用计划。一般应由细小静脉到大静脉，由远心端到近心端，忌用末梢循环差的静脉，并采用交替注射法，如左右上肢静脉交替使用，使损伤的静脉得以修复。
1.2注射方法首先，我们应尽量避免操作中机械性损伤，机械性损伤是造成静脉化疗药物外渗的主要因素。为避免操作中机械性损伤造成静脉化疗药物外渗，应提高静脉穿刺的一次成功率，避免反复穿刺。其次，通过使用非损伤性溶液（生理盐水10~20ml）进行静脉穿刺,以避免由于穿刺不成功而造成的化疗药物外渗。再次，要注意妥善固定针头，避免针头滑脱或刺破血管壁。输液完毕，拔针时采用指腹同时按压皮肤和血管两个穿刺点3～5min。肿瘤患者多在短期内需进行反复多次化疗。因此，应指导他们保护好血管，经常轻轻按摩四肢末梢血管，搓手背、足背，参与气功锻炼等，以增加血液循环及血管弹性。
1.3合理使用药物应正确掌握给药方法，不能用有化疗药液的针头直接穿刺血管或拔针，用药前后可冲管、中间给药；静推时边推药边抽回血，确保药物在血管内;给药浓度不宜过高,速度不宜过快。
2化疗药物渗漏的处理
若发现化疗药渗出后，应立即停止点滴，吸出药物。局部使用解毒剂：对抗药物的损伤效应，灭活渗漏药物，加速药物的吸收和排泄。并将局部冷敷，不宜热敷。冷敷可使局部血管收缩，减轻局部水肿和药物扩散，从而减轻局部组织的损害。（1）局部封闭：生理盐水8ml+利多卡因2ml;（2）外敷:用50％硫酸镁+地塞米松10mg冷湿敷中药湿敷;（3）中药湿敷：金黄散。
3注意事项