生物试剂行业研究范例(3篇)
生物试剂行业研究范文
摘要：概述了环境友好剂定义，介绍了环境友好剂的国内外历史、现状及应用，对环境友好剂主要成分进行了深入阐述。同时对环境友好剂生物降解性和生态毒性的评价方法和要求予以概括，指出国内开展相关研究工作的紧迫性。
关键词：环境友好剂;生物降解性;生态毒性;植物油;合成酯;添加剂
中图分类号：TE626文献标识码：A
0前言
随着剂的广泛使用，剂在使用过程中能通过各种途径进入环境中，从而造成环境污染。目前全世界使用的剂中，除一部分由机械运转正常消耗掉或部分回收再生利用外，在装拆、灌注、机械运转过程中仍有4%~10%的剂流入环境，仅欧共体每年就有60万t剂由于各种原因流失在环境中。环境友好剂应运而生。
环境友好剂是一类生态型剂，也称为环境无害剂、环境兼容剂、环境协调剂以及环境满意剂等，也可泛指绿色剂，是指剂既能满足机械设备的使用要求，又能在较短时间内被活性生物（细菌）分解为CO2和H2O，剂及其损耗产物对生态环境不产生危害，或在一定程度上为环境所容许[1-3]。
1环境友好剂的历史与现状
1.1环境友好剂的含义
环境友好剂包括两层含义，一是这类产品首先是剂，在使用效能上达到特定剂产品的规格指标，满足使用对象的要求；二是这类产品对环境的负面影响小，在生态上对环境无危害或为环境所容许，通常表现为易生物降解且生态毒性低。严格上来讲，生物降解没有反映出生态毒性的问题，生物降解和生态毒性是两个不同的方面。作为环境友好剂，要求其生物降解性好，而且生态毒性及毒性积累性要小。由于矿物剂在环境中被活性微生物生物降解所需的时间很长，所以其不被列为环境友好剂之中[4-7]。
1.2环境友好剂的发展
国外对环境友好剂的研究较早，此类剂的开发、研究与应用始于欧洲，特别是英国和德国。欧洲的人口密度高、工业发达，给环境造成巨大负担，所以欧洲20世纪70年代就开始大力推进环境友好剂的发展。可生物降解剂最早提出是由于在德国和瑞士边界的Bodeness湖底发现很厚的碳氢化合物沉淀层，这主要是由于湖上行驶的舷外二冲程发动机中的油在使用过程中溅入湖底，日积月累形成碳氢化合物的沉淀层，由此提出使用可生物降解油。20世纪70年代末，在欧洲市场上就出现了可生物降解剂。欧洲可生物降解剂的发展历程如表1。
表1欧洲开发可生物降解剂的发展历程
20世纪80年代初，可生物降解剂开始在森林开发业等其他领域得到应用，目前可生物降解剂的品种已经有链锯油、二冲程发动机油、铁路和导轨润
（注：基金项目：国家重点基础研究发展计划973计划资助项目（2007CB607602）。
作者简介：曲建俊（1962-），男，博士，教授，博士生导师，1998年毕业于哈尔滨工业大学理学院材料学专业，目前主要研究方向为摩擦学与智能结构设计，环境友好材料与技术，已70余篇。）
滑剂、钢丝绳剂、气动工具油、模稀释油和防腐油、液压油、金属加工油、齿轮油、脂等。德国75%的链锯油已被可生物降解产品取代，而且每年以10%的速度递增，10%的脂也被取代。美国以多种植物油混合配制的一种植物内燃机油，预计在5年内有1/3的内燃机油使用这种植物油。
欧洲的环保剂市场通常被人们看好，从图1可见，1990年欧洲各类可生物降解剂产品产量为1万t，而至2000年用量达到12万t，到2006年以每年15%的速度上升，相当于德国整个剂消费市场的10%。
图1欧洲环境友好剂年销售量趋势
目前，在欧洲特别是在北欧、德国、瑞士及奥地利对环境友好剂非常重视，并制定了环保法规来限制矿物油的使用，如表2。除欧洲以外，北美环境友好剂也广泛用于液压系统和林业，其他领域的环境友好剂也在被应用或处于工业试验中。但在液压油产品上，ISO国际标准化组织规格，ISO/TC28/SC4分技术委员会已出台了ISO/DIS15380-2000环境可接受的液压油产品标准，已将环保型绿色液压油正式列到规格标准中。
表2可生物降解剂产品的标准及规范
国外剂及添加剂公司先后开发了各种环境友好剂，以满足用户需要。美国已开发和研制了系列可生物降解脂，并成功应用于美军军用动力装备[8]。德国和奥地利军事部门也开始大量的开发和研制工作，并取得了较大的发展。
相对而言，国内对环境友好剂的研究起步比较晚。20世纪80年代后才开展环境友好剂的研究。“九五”国家重点技术开发项目中列入8种环境友好油产品的开发任务，其中环境友好液压油及环境友好压缩机油在分别满足GB11118.1-94规格、ISODAB规格的基础上，还要求具有良好的生物降解性。目前，兰州化学物理研究所、后勤工程学院、上海大学、上海交通大学等研究机构分别在环境友好剂的基础油、添加剂及其改性等方面进行了一些有价值的研究工作[9-15]。
2环境友好剂的研究
2.1环境友好脂
环境友好脂由基础油、稠化剂、添加剂组成。见图2。目前，国外环境友好脂的生产厂家主要为Bechem公司和Casrtol公司，见表3。环境友好脂的生物降解性主要由基础油的降解性决定，同时稠化剂和添加剂也有一定的降解性。一般来说，用生物降解性较好的基础油制备的脂的生物降解性也好。
图2脂的典型组成
表3国外主要环境友好脂公司商品
（1）环境友好脂基础油
环境友好脂基础油的基本分类见图3。目前，环境友好脂的基础油中，植物油大多使用菜籽油，合成油较多使用的是酯类油，也有同时使用植物油和合成酯作基础油。不同类型植物油的性大致相同，但植物油热安定性比矿物油差，会引起脂的稠度产生较大变化，低温下容易结晶，所以使用的温度范围较窄。以植物油作脂基础油，主要选择一元不饱和脂肪酸含量较高而多元不饱和脂肪酸含量较低且饱和与不饱和达到最佳平衡的植物油。
图3环境友好脂基础油类型
图3中，酯类合成油具有优良生物降解性、热稳定性、低挥发性及粘度指数高等优点，非常适用于脂基础油。聚a-烯烃油具有高闪点、低倾点、高粘度指数、低挥发性以及优异的热安全性，低粘度的聚a-烯烃油在CEC方法规定的试验条件下极易被微生物分解，生物降解性良好，生物降解率在80%以上。
（2）环境友好脂稠化剂
环境友好稠化剂大多使用12-羟基硬脂酸锂皂和12-羟基硬脂酸钙皂、锂/钙基混合皂等。植物油为基础油的环境友好脂中，以菜籽油与钙皂的组合较多，主要因为高精炼的菜籽油来源丰富，且使用钙皂时制脂工序中的加热温度较低，可减少脂的氧化变质。而合成酯为基础油的情况，考虑到脂的各种性能，主要是通用型的锂皂和复合锂皂。从脂的综合性能上考虑，以合成酯类油为基础油的锂基脂和复合锂基脂是今后发展的主要方向。用同一类型的合成酯作为基础油的环境友好脂，即使稠化剂不同，其生物降解率大致相同。
在环境友好脂开发过程中，发现一种新型生物降解稠化剂――复合钛皂稠化剂[16-17]。复合钛皂稠化剂除具有优良的生物降解性外，用其稠化制备的脂的各项性能也很好。该剂的研究始于1937年，直到1961年Markley制备出硬脂酸酸钛皂，但滴点只有62℃。1998年，意大利石油公司将复合钛基脂商品化，品牌为“SERVOTITEXHT”,由分布式计算机控制的自动化生产车间年生产能力为2948.335t（650万lb）。国外，复合钛基脂已经被广泛应用于钢厂、水泥厂、发电厂、包装行业、化工厂和汽车厂。目前，国内复合钛基脂还未见正式的研究报告。
表4所示为用复合钛皂稠化剂和用复合锂皂稠化剂、相同的基础油制成的环境友好脂，两种脂的生物降解性试验结果。无论加添加剂与否，钛基脂的生物降解性均能达到84%，比通常要求的生物降解率必须达到的70%高，且满足使用性能。此外，毒性试验表明复合钛基脂对生产者和使用者来说都是安全的。
表4复合钛基与复合锂基生物降解性比较%
用四球机测定复合钛基脂的极压抗磨性能，通常加3.5%极压抗磨剂后复合锂基脂和复合铝基脂的烧结负荷和磨斑直径都满足要求，而试验数据表明，不加任何添加剂的复合钛基脂本身具有良好的极压抗磨性，见表5。
表5复合钛基、复合锂基、复合铝基脂极压抗磨性对比
以上分析可见，复合钛皂是一种较理想的环境友好脂稠化剂。
（3）环境友好脂添加剂
表6所示为采用测定细菌数的简易试验方法测定的几种添加剂生物降解性情况。胺系和酚系抗氧化剂均具有良好的生物降解性。SP系抗氧化剂、磺酸系防锈剂以及ZDTP会抑制细菌繁殖，使生物降解性降低[18-19]。所以，进一步开发生物降解性和使用效果好的脂添加剂势在必行。
表6添加剂的生物降解性①
注：①试验方法：将细菌测定器浸泽于细菌数在106以上的工业废水、腐败油剂中，然后在测定器上滴少量试样，观察25℃、24h后的状态。
2.2环境友好油
环境友好油由基础油、添加剂组成。见图4。目前已经商品化的环境友好油的主要品种见图5。
图4油的典型组成
图5环境友好油主要品种
（1）环境友好油基础油
基础油是影响油生物降解性能的决定因素，作为油的基础油有矿物油、合成油和植物油[20]。矿物油的降解性能比较差，所以不适合作环境友好油的基础油（其详细分类见图3）。其中，植物油和合成酯具有较佳的生物降解性，部分降解性可达100%。
（2）环境友好油添加剂
采用测定细菌数的简易试验方法测定的几种添加剂生物降解性情况，见表6。
3生物降解性和生态毒性的评价方法
剂的生物降解性和生态毒性是决定其对环境危害程度的两个主要因素。环境友好剂的基本要求为具有较好的生物降解性和较小的生态毒性。
3.1生物降解性的评价方法
国外对剂生物降解性能评价方法的研究始于20世纪70年代，法国、德国、瑞士、美国、比利时、英国、日本等国家在剂生物降解性能评价方面都有所研究，并建立和形成了多种评价方法，如欧共体的CEC-L-33-AA-93（欧洲协作委员会，1982年）方法、OECD方法（国际经济运作及开发组织）、法国标准协会的AFNOR方法、日本国际贸易工业部的MITI方法、STURM方法、闭口瓶法、美国环保局的EPA560/6-82-003方法等。
目前，国内也有一些评价剂生物降解性能的方法。如清华大学蒋展鹏[21]等对STURM法进行改进，建立了生物降解指数（IB）；石油大学唐秀军参考CECL-33-A-93试验方法建立了油“生物降解性能”评定方法。
文献［22］提出一种生物降解的快速评价方法，其试验装置流程见图6。该方法的试验原理是将剂受试物作为试验中唯一的碳元素来源置于有氧试验环境下进行生物降解，收集并测定生物降解过程中生成的二氧化碳量，并分析纯油酸作为基准参比物，比较剂和油酸在相同试验条件的二氧化碳生成量，计算剂受试物的相对生物降解率。
图6生物降解性快速评价装置原理
1.气体流量计；2.空瓶；3~6.一到四级CO2洗气瓶；
7.洗气检验瓶；8.空瓶；9.生物降解反应瓶；
10.CO2吸收瓶组；11.滴定装置
整个试验装置共由五部分组成：
（1）生物降解反应装置；
（2）供气装置；
（3）洗气装置；
（4）CO2吸收装置；
（5）滴定装置。
3.2生态毒性的评价方法
剂的生态毒性大小可用半致死量（LD50）或半致死浓度（LC50）来表示。半致死量（LD50）或半致死浓度（LC50）系指染毒动物半数死亡的剂量（mg/kg）或浓度（mg/L），此值是将动物实验所得的数据经统计处理而得。国际上一般认为LD50值大于1000μg/g的剂是无害的，但通常剂的LD50值大于100μg/g时就呈现无毒特性。实际上，如果生物毒性累计很低，在水生类中，LD50值在10~100μg/g之间是可以接受的[23]。剂急性毒性分类见表7；环境无害剂污染评价见表8；几种油在环境中的容许浓度见表9。
表7剂急性毒性分类
注：1）EL50为海藻和活性污泥试验。
2）LL50为鱼类试验。
表8环境无害剂污染评价（水污染分类）
表9几种油在环境中的容许浓度mg/kg
通常，对于身体健康方面，化学物质的毒性可根据EEC危害物质的命令和USOSHA危险信息标准进行判断，急性有害性的判断标准见表10[22-23]。
表10剂急性毒性分类
经验表明，剂的毒性基本上是基础油毒性和添加剂毒性的算术总和。
4环境友好剂的应用
环境友好剂最初用于舷外二冲程发动机油，后来发展到许多行业。环境友好剂的应用情况见表11[24-25]。国内，环境友好剂处于研究和探索阶段。
表11环境友好剂的应用情况
5结论与展望
发展环境友好剂是全球的共识。近十年来环境友好剂发展迅速，国内已经取得了很多研究成果，但总体上来说，我国在环境友好剂方面的研究还很不足，进一步研究势在必行。
（1）研究环境友好剂的摩擦学和化学问题。在此基础上，不断提高环境友好剂的摩擦学性能。
（2）环境友好剂基础油和添加剂的开发研制。一方面针对现有基础，加大对基础油的来源和加工、改性方法的开发力度，另一方面对基础油和添加剂进行生态效应的分子设计，大力研制适合环境友好剂使用的友好添加剂。
（3）完善剂生态效能标准和试验方法。必须建立健全符合中国国情的，包括剂生物降解性试验方法、生理生态毒性试验方法、环境友好剂生态标准等在内的比较权威和完善的标准和试验方法，也可适当地法制化，不断推动生态剂的发展。
（4）对环境友好剂生物降解性的评价，除了对其研究方法的研究外，还应对剂的生物降解过程、降解机理以及剂结构与生物降解性能的关系进行研究。
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RESEARCHANDAPPLICATIONOFENVIRONMENTALLYFRIENDLYLUBRICANT
QUJian-jun1,CHENJi-guo1，LIQiang2
(1.SchoolofMechatronicsEngineering,HarbinInstituteofTechnology,Harbin150001,China;2.PetroChinaDalianPetrochemicalCo.,Dalian116032,China)
生物试剂行业研究范文
北京奥科迪医药技术开发有限公司通过与国内医药和生物技术企业形成战略伙伴关系，在进行一些新药研发的同时，也提供医药研发过程中所需的技术支持和咨询服务，帮助客户快速将其技术成果转化为医药产品而迅速占有市场。
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公司管理团队是由一批具有良好专业能力、丰富本土经验和国际视野的专业管理人才组成，其高级管理人员全部具有国内／外硕士以上学位。主要企业领军人包括
公司董事长刘鸿君博士(留学美国)：
现任公司董事长及美国一大型制药公司高级经理，负责公司的全面药物研发工作。1992年同济医科大学毕业，1997年中国预防医学科学院硕士毕业；2001年美国lowaSteteUniversity毕业获统计学硕士和药理毒理学博士。先后就职于美国PanacosStiefel等制药等制药公司负责公司的药品安全，新药研发和申报工作。现已在国际期刊20多篇及国际会议论文30多篇，多次应邀参加国际学术会议并做大会专题报告。在攻读博士期间，连续三年荣获大学校长委员会颁发的优秀研究生奖学金，并获大学校长委员会颁发的杰出博士业生称号。刘鸿君先生先后被吸收为美国毒理学会(SOT)，美国统计学会(ASA)，美国制药协会(AAPS)会员，并是美国国家毒理委员会(AmericanBoardofToxicology)认可的毒理学专家。刘鸿君有着12年的药品研发及临床研究经验，熟悉中国(SFDA)和美国(FDA)以及欧洲(EU)的药品申报程序和管理法规。并成功的完成数个NDA(FDA)和MAA(EU)的申报。
公司总经理杨志伟博士(留学美国)：
1969年出生，1988～1993年，就读于安徽医科大学卫生管理专业，获医学学士学校；1994～1997年就读于中国疾病预防控制中心，获公共卫生硕士；2000～2004年在美国乔治敦大学(GeorgetownUniversity)攻读生理学博士。具有近10年的项目和基金管理经验及多年的药物前期开发经验。2004年回国后，一直致力于该公司的管理工作。
公司技术总监马学军博士(留学美国)：
1966年出生，1988年毕业于武汉大学病毒及分子生物学系，获学士学位。1999毕业于中国预防医学科学院病毒预防控制所病毒基因工程国家重点实验室，获理学博士学位。1999.9月～2003．7月先后在美国新泽西州立大学高级生物技术和医学研究中心的生物大分子结晶学实验室，新泽西牙医学院生物化学系留学深造，在新泽西GSI公司实习，担任生物信息学顾问，2003年7月回国，致力于公司分子生物学研究和分子生物学试剂盒的开发。马博士有着十多年的分子生物学领域的研究经验，主译了“精编分子生物学实验指南”第4版，2005年初由科学出版社出版发行。
市场研究总监崔巍：
生物试剂行业研究范文篇3
摘要探究性的临床试验为人们日益增多的药物研究活动提供了一种快捷的方法。此类临床研究通常是在早期临床发展的第一阶段进行，不以治疗为目的，也不侧重监测药物的临床耐受性，在研究过程中只涉及到少数人群并服用有限剂量。本文客观介绍了多种探究性临床试验方法及相关安全管理要求。在这基础之上，文章着重介绍并比较了探索性临床试验、微剂量试验及多剂量试验的概念。
关键词探索性临床试验微剂量试验多剂量试验
中图分类号：R951文献标识码：C文章编号：1006-1533（2014）17-0061-04
Conceptandrulesofexploratoryclinicaltrial
ZHAOYe*，SHAORong
（ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing211198，China）
ABSTRACTExploratoryclinicaltrialsprovideastrategyforrapidhumanentryofinvestigationaldrugs.SuchclinicalstudiesaretypicallyconductedduringearlyclinicaldevelopmentinphaseIasfirst-in-humanstudies.Theyhavenotherapeuticintentandarenotintendedtoexamineclinicaltolerability，whichinvolveasmallnumberofhumansubjectsatlimiteddose.Thisreviewcriticallydiscussesthevariousexploratoryclinicaltrialstrategies，theiradvantagesanddisadvantagesaswellastheregulatorysafetyrequirements.Inthisrespect，strategiesforexploratoryinvestigationalnewdrugs（eIND），microdoseandmultipledoseexaminationarehighlightedandcompared.
KEYWORDSexploratoryinvestigationalnewdrugs；microdoseexamination；multipledoseexamination
探索性临床试验的出现为人们日益增多的新药研发活动提供了一种高效的研究方法。此类临床研究通常是在I期临床试验早期进行的，它不以治疗为目的，也不侧重于监测药物的临床耐受性（如人体最大耐受量），在研究过程中只涉及到少数人群并使用有限剂量，最终通过有限的人体暴露获取相应的临床参数。尽管存在着种种限制，但是探索性临床试验能够获取一手的人体临床数据，这一优势为研究人员探究药物在人体中的生理药理特性、了解受试人群的体征及测试药物对疾病的治疗程度提供了便利。
背景介绍
2004年，欧洲药品管理局（EMA）发表的《关于药品实施单次微剂量临床试验的非临床安全性试验意见书》首次提出了“微剂量临床试验”这一概念，这是全球探索性新药研究的起源[1]。2006年，欧盟公布了《关于支持单剂微剂量临床试验的非临床安全性研究的观点》[2]，该观点中对探索性临床试验所需的非临床安全性研究支持数据提出了一些建议。2007年7月19日，EMA下属的人用药品委员会（CHMP）正式通过了《关于鉴别和降低研究用新药首次人体试验风险的策略选择的指导原则》[3]，并于2007年9月1日正式生效。该指导原则主要从技术层面作出了对探索性临床试验的要求，并提出了管理和降低这些风险因素的具体策略，这对于申办人在新药从非临床研究转向临床研究的过程中控制有关的风险因素具有很好的指导和建议作用。
同时，2004年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）在《新药研发关键路径的挑战与机遇》报告中表明，为减少用于开发不可能成功的候选产品的时间及资源消耗，应使用新型新药研发工具，便于在早期辨别出化合物是否具有开发前景。2006年，FDA出台了《探索性临床试验指导原则》[4]，正式提出了探索性临床试验（exploratoryinvestigationalnewdrug，eIND）的概念，将其描述为一种在I期临床试验早期进行的探索性临床方法，该方法与其他临床试验的管理要求一致，在保持原有的受试者保护基础之上，减少了临床试验所需的资源消耗，使申办人更有效率地开发有前景化合物。
随后，2009年，人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）对《人体试验前非临床安全研究以及药物上市许可指南M3（R2）》[5]进行了修正，增加了eIND的相关内容，并描述了几种方案设计，即微剂量试验与多剂量试验。由于eIND是在I期临床试验早期来进行的，因此，在实践过程中出现了0期临床试验的概念。本文将对以上几种概念予以区分与对比说明。
相关概念简析
eIND
eIND是一种新型的、提高研发效率、减少资源消耗的新药研发方法，目前得到各大医药企业的广泛认可，并取得了较好的试验效果，尤其在抗癌药物、抗艾滋病药物及单克隆抗体研究中发挥了显著的效果。在指南中，FDA正式提出了eIND的概念，是指在I期临床试验早期进行的、涉及非常有限的人体暴露的人体临床试验，且无治疗或诊断目的。因此，eIND又被称为0期临床试验。最初该方法仅有一种临床方案设计，即EMA提出的微剂量试验，由最初的单一给药方案扩展到不超过5种给药方案。随后，ICH对eIND的方案设计进行了拓展，增加了多剂量试验设计，已基本接近于普通的临床试验研究，给药剂量有了一定幅度的提升。由于涉及有限的人体暴露，eIND通过应用较为灵敏的影像技术探索药物的生物分布特点，提供药动学或药效学数据重要信息[6]。药物研发人员依据药动学或药效学特性，从一系列在人体内具有特定治疗靶标作用的候选化合物中选择最有潜力的先导化合物，最终实现在药物早期研发阶段识别出有前景的候选化合物继续开发的目的，并去除那些没有前景的候选物。
eIND的特点在于“3个有限”，即有限的受试人数、有限的剂量范围、有限的研究周期。eIND的受试者可以是目标疾病的病人或者健康志愿者，给予其单次或多次极低剂量，临床试验持续时间通常是在两周之内。
微剂量试验
微剂量试验是目前在eIND中普遍使用的一种方案，是指在极低剂量下，不产生药理作用的候选化合物在受试者身上进行的研究。根据FDA关于eIND指南，微剂量的定义是根据动物数据计算获得的受试物产生药理学作用剂量，微剂量低于该剂量的1/100，最大剂量≤100?g（造影剂适用于后面的标准）。与化学合成药物比较，由于分子量的差异，蛋白制品的最大剂量≤30nmol。
因此，微剂量试验无法得到药物治疗的功效或者安全性数据，这一方法主要涉及的是低剂量混合物，在ICH、EMA以及FDA的指导文件中均有所利用。微剂量试验所需的临床前安全测试较少，一般不需要进行基因毒性试验，但应进行结构活性评估[7]。无基因毒性的抗癌药物可以通过微剂量试验在健康受试者中进行测试。
多剂量试验
多剂量试验是由ICH提出的eIND方案，涉及对候选化合物药理作用的研究。该方案用于评估较高剂量、重复给药的临床试验，因此每一种候选化合物都应进行安全药理学评价，需选择两种以上的动物进行临床前试验，包括对啮齿类动物以及非啮齿类动物进行的2周重复剂量毒性研究、污染物致突变性检测等，此毒性试验的目的是为临床试验选择安全的起始剂量及最大的给药剂量[8]。在已知治疗指数的前提下，申办人根据治疗指数的高低开展的临床研究，给药剂量将达到无可见有害作用水平的1/50，或将实现1/2药时曲线下面积/血药浓度。
由于给药剂量相对于微剂量试验较大，因此多剂量试验中所使用药物的生产过程应符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求。多剂量试验周期仍限制在14d以内，同时不以测试药物的最大耐受剂量为主要目的，仍遵循eIND的基本要求。
相关法规文件内容简介
EMA关于eIND的规定
在各项指导原则中，EMA偏向于技术层面，主要集中在对临床前试验的要求。在《关于药品实施单次微剂量临床试验的非临床安全性试验意见书》中，EMA对微剂量试验的定义作出了明确的规范，并建议申办人进行药物毒性及基因毒性试验（表1）。同时，EMA特别强调，即使微剂量试验降低了对非临床试验的要求，所有的非临床试验始终应在药品非临床研究质量管理规范（GLP）的条件下完成。而《关于鉴别和降低研究用新药首次人体试验风险的策略选择的指导原则》结合药品质量方面、临床前和临床测试策略、用于人体的药物初始剂量的计算、后续的剂量递增以及临床试验的管理，对药物首次进行人体试验的设计作出了具体要求。
FDA关于eIND的规定
FDA关于eIND的规定主要体现在2006年1月公布的《探索性新药研究指南》中。在安全性评价方面，由于eIND的剂量、用药周期、试验目的等因素对人类受试者的潜在危险性低于传统的临床Ⅰ期研究，因此FDA规定该研究可先用较少的或不同的临床前数据支持，其对临床前毒理学评价的要求低于传统的临床试验要求。但是，临床前研究必须在以下这几个方面与0期临床研究一致：确保在动物与人体内候选物作用机制一致；明确侯选物的组织亲和力或分布；评价候选物的代谢数据；与其他治疗方案可能的靶点效应进行比较。
eIND一般采用微剂量试验方案设计。微剂量临床研究参考的动物试验至少采用一种哺乳动物（雌雄兼用），给药途径与临床给药途径一致，且动物试验应确定最小中毒剂量或给出安全范围。在涉及药效学的探索性临床研究中，应提交更多的毒理学资料。如临床用药7d的受试物，可用敏感动物进行两周的多剂量毒理学研究，以帮助确定临床的安全起始剂量和最大剂量。
ICH中关于eIND的规定
ICH中关于eIND的有关规定主要体现在ICHM3（R2）文件中。ICH在指南中提出了5种不同的eIND方案设计，同时，ICH认为其他没有在指南中提到的替代性方法也可以使用，包括支持生物科技衍生物的各种研究方案，但需经过临床试验申办地的药品监督管理部门同意。在这些情况下的非临床性支持数据将决定申办人使用的方案设计、最大临床使用剂量给给药期间。
1）微剂量试验。微剂量试验存在两种方案设计，第1种方法是单一给药，涉及总剂量不超过100μg，可选择一次性给药或者分批量给药。第2种微剂量方法是一次涉及≤5次用药，每次最大剂量为100μg（总最大剂量为500μg/受试者）。
在某些情况下，将某个拟供口服的药物采取静脉注射途径，是比较可取的微剂量设计方案。在这种情况下应首先完成药物口服途径的毒理试验，静脉注射的要求将根据已经取得的充分暴露边际确定。在这种情形下，由于被测试剂量极低（最大剂量为100μg），因此不建议测试静脉注射药品的耐受量。如果静脉注射中检测出异常现象，那么应当对该耐受量进行评估。
2）在亚治疗试验或进入预期治疗范围内的单剂量试验。第3种方案包括以亚治疗剂量，可能上升至药理学或者在有效治疗范围内为开始的单剂量临床研究。最大允许剂量应该建立在非临床数据基础上，但是在研究过程中，会基于已获得的临床信息进一步被限制[9]。该方案的给药剂量可以接近产生预计药效作用的剂量，单一剂量试验可用于评估作用靶点或者药理学靶点。
3）多剂量试验。多剂量试验有两种不同的非临床试验方法，根据非临床试验得到的治疗指数设计不同的给药方案。这些方案支持为期14d的给药研究，在治疗剂量范围内确定人体药动学和药效学数据，且不以支持临床最大耐受量的确定为目的。
两种方案用于评估较高剂量、重复给药的临床试验，因此每一种候选化合物都应进行安全药理学评价，需选择两种以上的动物进行临床前试验。最后一种方案设计增加了探索性剂量递增试验，包括对啮齿类物种和某一确定的非啮齿类研究进行的两周毒性研究。
小结
作为一种创新型新药研发方案设计，eIND方案设计仍在发展与完善中，申办人可以根据候选化合物的特性灵活地选择临床设计方案。目前，以雅培制药有限公司针对肿瘤药ABT-888的微剂量研究试验成功为首例，国外新药研发企业已逐渐开始推广eIND的使用。尽管我国尚未作出相关规定，但是基于我国目前的新药研发现状，允许eIND研究将对提升医药创新能力具有极大的推动作用。
参考文献
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